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4.1 Anwendungsgebiete Die Behandlung von Patienten ab 2 Jahren und mehr mit leichter oder mittelschwerer atopischer Dermatitis im Alter von denen die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ist entweder nicht ratsam oder nicht möglich. Dies kann umfassen: Intoleranz auf topische Kortikosteroide Fehlende Wirkung von topischen Kortikosteroiden Verwenden Sie auf dem Gesicht und Hals, wo intermittierende Behandlung verlängert mit topischen Kortikosteroiden kann ungeeignet sein 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Elidel sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis eingeleitet werden. Elidel können kurzfristig für die Behandlung der Anzeichen und Symptome von atopischer Ekzeme und intermittierend auf lange Sicht für die Prävention der Progression zu Flares verwendet werden. Elidel Behandlung sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis beginnen. Elidel sollte nur auf Bereiche angewendet werden, mit atopischer Dermatitis betroffen. Elidel sollte für so kurze Zeit wie möglich während Flares von Krankheiten verwendet werden. Der Patient oder die Pflegeperson sollte mit Elidel stoppen, wenn Anzeichen und Symptome zu beheben. Die Behandlung sollte intermittierend, kurzfristige und nicht kontinuierlich sein. Elidel sollte dünn auf die betroffenen Gebiete zweimal täglich angewendet werden. Daten aus klinischen Studien unterstützen intermittierende Behandlung mit Elidel für bis zu 12 Monate. Wenn keine Verbesserung nach 6 Wochen auftritt, oder im Falle von Krankheits Exazerbation sollte Elidel gestoppt werden. Die Diagnose der atopischen Dermatitis sollte neu bewertet werden und weitere therapeutische Optionen in Betracht gezogen. Tragen Sie eine dünne Schicht von Elidel auf die betroffene Haut zweimal täglich und leicht einmassieren und vollständig. Jede betroffene Region der Haut sollte mit Elidel behandelt werden, bis Clearance auftritt und dann sollte die Behandlung abgebrochen werden. Elidel kann auf alle Hautbereiche verwendet werden, einschließlich der Kopf und Gesicht, Hals und Intertrigines, außer auf die Schleimhäute. Elidel sollte nicht unter Okklusion verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4). In der langfristigen Behandlung der atopischen Dermatitis (Ekzem), sollte Elidel Behandlung bei ersten Auftreten von Anzeichen und Symptome von atopischer Dermatitis beginnen Flares der Krankheit zu verhindern. Elidel sollte zweimal täglich angewendet werden. Emollients kann sofort nach der Verwendung von Elidel angewendet werden. Der Einsatz von Elidel bei Patienten unter 2 Jahren wird nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen. Für Kinder (2-11 Jahre) und Jugendlichen (12-17 Jahre) ist die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sind die gleichen wie für Erwachsene. Atopische Dermatitis (Ekzem) ist selten bei Patienten im Alter von 65 Jahren beobachtet. Klinische Studien mit Elidel nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten in dieser Altersgruppe gehören, um zu bestimmen, ob sie von jüngeren Patienten unterschiedlich reagieren. Überempfindlichkeit gegen Pimecrolimus, andere Makrolactame oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Elidel sollte nicht bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immunschwächen oder bei Patienten, die Therapie verwendet werden, die Immunsuppression verursacht. Die langfristigen Auswirkungen auf die lokale Hautimmunantwort und auf die Inzidenz von Hauttumoren ist nicht bekannt. Elidel sollte nicht auf potenziell maligne oder prämaligne Hautläsionen angewendet werden. Elidel sollte nicht auf Bereiche angewendet werden, die durch akute Hautvirusinfektionen (Herpes simplex, Windpocken) betroffen. Elidel wurde auf seine Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von klinisch infiziert atopische Dermatitis nicht ausgewertet. Vor dem Beginn sollte die Behandlung mit Elidel, klinische Infektionen bei Behandlungsstellen gelöscht werden. Während Patienten mit atopischer Dermatitis zu oberflächlichen Hautinfektionen wie Ekzemen herpeticum (Kaposi-varicelliforme Eruption) veranlagt sind, eine Behandlung mit Elidel kann mit einem erhöhten Risiko von Haut Herpes-simplex-Virus-Infektion oder Ekzem herpeticum (manifestiert als rasche Ausbreitung von bläschenförmigen und erosiven Läsionen in Verbindung gebracht werden ). In Gegenwart von Hautinfektion Herpes simplex, Elidel Behandlung an der Stelle der Infektion sollte bis der Virusinfektion gelöscht abgesetzt werden. Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis können ein erhöhtes Risiko von Haut bakterielle Infektionen (Impetigo) während der Behandlung mit Elidel. Die Verwendung von Elidel verursachen leichte und vorübergehende Reaktionen an der Applikationsstelle, wie ein Gefühl von Wärme und / oder Brennen. Wenn die Reaktionen an der Stelle schwerwiegend ist, sollte das Risiko-Nutzen der Behandlung neu bewertet werden. Achten Sie darauf, den Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Wenn versehentlich auf diese Bereiche angewendet wird, sollte die Creme sorgfältig abgewischt und / oder mit Wasser abgespült. Ärzte Patienten über geeignete Sonnenschutzmaßnahmen, wie die Minimierung der Zeit in der Sonne, die Verwendung von Sonnenschutzprodukt und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung beraten sollte (siehe Abschnitt 4.5). Elidel enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die lokale Hautreaktionen verursachen können. Elidel enthält auch Propylenglykol, die Hautreizungen verursachen können. Elidel enthält den Wirkstoff Pimecrolimus, ein Calcineurin-Inhibitor. Bei Transplantationspatienten, verlängerte systemische Exposition gegenüber intensiven Immunsuppression nach systemischer Verabreichung von Calcineurin-Inhibitoren wurde mit einem erhöhten Risiko von Lymphomen und Hauttumoren in Verbindung gebracht. Fälle von Tumoren, einschließlich Haut - und andere Arten von Lymphomen und Hautkrebs bei Patienten mit Pimecrolimus-Creme (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Allerdings haben Patienten mit atopischer Dermatitis mit Elidel behandelt nicht gefunden worden Ebenen signifikante systemische Pimecrolimus haben. In klinischen Studien, 14/1544 (0,9%) Fälle von Lymphadenopathie wurden bei der Verwendung von Elidel 10 mg / g Creme berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie wurden in der Regel zu Infektionen im Zusammenhang mit und stellte fest, bei einer geeigneten Antibiotika-Therapie zu lösen. Von diesen 14 Fällen hatte die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie oder wurden zu lösen bekannt. Patienten, die Elidel 10 mg / g Creme erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln suchten die Ätiologie ihrer Lymphadenopathie haben sollte. In Ermangelung einer klaren Ätiologie für die Lymphadenopathie, oder in Gegenwart von akuten infektiösen Mononukleose, Elidel 10 mg / g Creme sollte abgebrochen werden. Patienten, die Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie auflöst. Populations mit potenziell höheren Risiko einer systemischen Exposition. Elidel wurde bei Patienten mit Netherton-Syndrom nicht untersucht. Wegen des Potenzials für eine erhöhte systemische Absorption von Pimecrolimus wird Elidel bei Patienten mit Netherton-Syndrom empfohlen. Da die Sicherheit von Elidel nicht in Erythrodermie Patienten hergestellt wurde, kann die Verwendung des Produkts in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden. Der Einsatz von Elidel unter Okklusion wurde nicht bei Patienten untersucht worden. Okklusionsverbände sind nicht zu empfehlen. Bei Patienten mit stark entzündet und / oder geschädigte Haut, können die systemischen Konzentrationen höher. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird ausschließlich von CYP 450 3A4 metabolisiert. Auf der Grundlage seiner minimalen Ausmaß der Resorption, Wechselwirkungen von Elidel mit systemisch verabreichten Arzneimitteln sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2) auftreten. Die vorliegenden Daten zeigen, dass Elidel gleichzeitig verwendet werden können mit Antibiotika, Antihistaminika und Kortikosteroide (oral / nasal / inhalativen). Auf der Grundlage der minimalen Ausmaß der Absorption, ist eine potentielle systemische Interaktion mit der Impfung auftreten unwahrscheinlich. Jedoch hat diese Interaktion nicht untersucht. Daher wird bei Patienten mit ausgedehnter Erkrankung wird empfohlen, Impfungen während der Behandlung freien Intervallen zu verabreichen. Die Anwendung von Pimecrolimus auf die Impfung Seiten, so lange wie lokale Reaktionen bestehen, wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von immunsuppressiven Therapien für atopisches Ekzem gegeben wie UVB, UVA, PUVA, Azathioprin und Cyclosporin A. Elidel hat keine photokarzinogen Potential bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3.). Da jedoch die Relevanz für den Menschen unbekannt übermäßigen Exposition der Haut gegenüber UV-Licht einschließlich Licht, das von einem Solarium ist, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB sollte während der Behandlung mit Elidel vermieden werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Elidel bei Schwangeren vor. Tierstudien dermale Anwendung ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die embryonale / fetale Entwicklung. Studien an Tieren nach oraler Anwendung haben eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem minimalen Ausmaß von Pimecrolimus Absorption nach topischer Anwendung von Elidel, das potenzielle Risiko für den Menschen als begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings Elidel sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Tierstudien für Milch Ausscheidung nach der topischen Anwendung wurden nicht durchgeführt und der Einsatz von Elidel bei stillenden Frauen nicht untersucht worden. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus in der Milch nach der topischen Anwendung ausgeschieden wird. Allerdings basiert auf dem minimalen Ausmaß von Pimecrolimus Absorption nach topischer Anwendung von Elidel, das potenzielle Risiko für den Menschen als begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist geboten, wenn Elidel stillenden Frauen verabreicht wird. Stillende Mütter können Elidel verwenden, sollten aber nicht Elidel auf die Brust anwenden, um eine unbeabsichtigte orale Aufnahme von Neugeborenen zu vermeiden. Es gibt keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Pimecrolimus auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten). 4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu und Nutzung Elidel hat keine bekannten Auswirkungen auf die Fähigkeit und das Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren lokale Reaktionen, die um etwa 19% der Patienten mit Elidel und 16% der Patienten in den Kontrollgruppen behandelten gemeldet wurden. Diese Reaktionen im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung aufgetreten sind, waren leicht / mittel und waren nur von kurzer Dauer. Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (1 / 10.000, einschließlich Einzelfälle). Bindegewebs - und Knochenerkrankungen Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich schweren Formen Post-Marketing-: Fälle von Malignität, einschließlich der Haut und andere Arten von Lymphomen und Hautkrebs, sind bei Patienten mit Pimecrolimus-Creme (siehe Abschnitt 4.4) berichtet. Fälle von Lymphadenopathie wurden in Post-Marketing-Anwendung und in klinischen Studien jedoch ein kausaler Zusammenhang mit der Elidel Behandlung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4) wurde nicht nachgewiesen. Berichte über vermutete Nebenwirkungen Berichte über vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen / Risiko-Verhältnis des Arzneimittels. Medizinisches Fachpersonal werden gebeten, über die Yellow Card Scheme (mhra. gov. uk/yellowcard) alle vermuteten Nebenwirkungen zu melden. Es hat keine Erfahrungen zur Überdosierung mit Elidel gewesen. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere dermatologische Zubereitungen. Mittel für Dermatitis, ohne Kortikosteroide. ATC-Code: D11AH02 Wirkmechanismus Pimecrolimus ist eine lipophile entzündungshemmende Ascomycin Makrolactam Derivat und eine Zelle selektiver Inhibitor der Produktion und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen. Pimecrolimus bindet mit hoher Affinität an Makrophilin-12 und hemmt die Calcium-abhängige Phosphatase Calcineurin. Als Folge, blockiert es die Synthese von inflammatorischen Zytokinen in T-Zellen. Pimecrolimus eine hohe entzündungshemmende Wirkung in Tiermodellen von Entzündungen der Haut nach topischer und systemischer Applikation. Im Schweinemodell von allergischer Kontaktdermatitis, ist die topische Pimecrolimus genauso wirksam wie Kortikoiden. Im Gegensatz zu Kortikosteroiden verursacht Pimecrolimus nicht Hautatrophie bei Schweinen und wirkt sich nicht auf Langerhanscells in Mäusehaut. weder Pimecrolimus beeinträchtigt die primäre Immunantwort, noch Auswirkungen auf Lymphknoten in murine allergische Kontaktdermatitis. Topical Pimecrolimus dringt in ähnlicher Weise in, sondern durchdringt viel weniger durch die menschliche Haut als Kortikosteroide, was auf eine sehr niedrige Potential von Pimecrolimus für systemische Absorption. Im Ergebnis hat Pimecrolimus eine haut selektive pharmakologische Profil unterscheidet sich von Corticosteroiden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Elidel wurde in mehr als 2.000 Patienten, einschließlich Kleinkinder (3 Monate), Kinder, Jugendliche und Erwachsene eingeschrieben in Phase II und III-Studien ausgewertet. Über 1.500 dieser Patienten wurden mit Elidel behandelt und mehr als 500 wurden mit Kontrollbehandlung behandelt das heißt entweder Elidel Fahrzeug und / oder topischen Kortikosteroiden. Kurzfristig (akut) Behandlung: Kinder und Jugendliche: Zwei 6-Wochen, Fahrzeug-kontrollierten Studien mit insgesamt durchgeführt wurden, von 403 pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 17 Jahren. Die Patienten wurden zweimal täglich mit Elidel behandelt. Die Daten der beiden Studien wurden gepoolt. Kleinkinder: Eine ähnliche 6-Wochen-Studie wurde in 186 Patienten im Alter von 3-23 Monaten durchgeführt. In diesen drei 6-Wochen-Studien waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Endpunkt wie folgt: * Die Ermittler Global Assessment Ekzeme Area Severity Index (EASI): mittlere Veränderung in% in klinischen Zeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und der Körperoberfläche beteiligt 1. p-Wert basierend auf CMH Test stratifiziert nach Zentrum 2 Verbesserung = niedrigerer IGA als zu Beginn der Studie 3. p-Wert basierend auf ANCOVA Modell von EASI am Tag 43 Endpunkt, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und der Basislinie (Tag 1) EASI Kovariable; Eine signifikante Verbesserung in Pruritus wurde in 44% der Kinder und Jugendlichen und in 70% der Kinder innerhalb der ersten Woche der Behandlung beobachtet. Erwachsene: Elidel war weniger wirksam als 0,1% Betamethason-17-valerat in der kurzfristigen Behandlung (3 Wochen) von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Zwei Doppelblindstudien der langfristigen Behandlung der atopischen Dermatitis wurden in 713 Kindern und Jugendlichen (2-17 Jahre) und 251 Kinder (3-23 Monate) durchgeführt. Elidel wurde als Basistherapie ausgewertet. Elidel wurde bei ersten Anzeichen von Juckreiz und Rötung zu verhindern Progression zu Flares von atopischer Dermatitis eingesetzt. Nur bei einem Aufflackern von schwerer Krankheit nicht von Elidel kontrollierten Behandlung mit mittlerer potenten topischen Kortikosteroiden nicht eingeleitet. Wenn Kortikosteroid-Therapie für die Behandlung von Flares initiiert wurde, wurde Elidel Therapie abgebrochen. Die Kontrollgruppe erhielt Elidel Fahrzeug, um zu blenden zu halten. Beide Studien zeigten eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Flares (p Pruritus innerhalb einer Woche mit Elidel kontrolliert wurde. Mehr Patienten mit Elidel behandelt abgeschlossen 6 Monate [Kinder (61% Elidel vs 34% Kontrolle), Kinder (70% Elidel vs 33% Kontrolle)] und 12 Monaten ohne flare [Kinder (51% Elidel vs 28% Kontrolle), Kinder (57% Elidel vs 28% Kontrolle)]. Elidel hatte eine schonende Wirkung auf die Verwendung von topischen Kortikosteroiden: mehr Patienten mit Elidel behandelt wurden, nicht Kortikosteroiden in 12 Monaten verwenden [Kinder (57% Elidel vs 32% Kontrolle), Kinder (64% Elidel vs 35% Kontrolle)]. Die Wirksamkeit von Elidel wurde über die Zeit beibehalten. Eine 6-monatige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen, Fahrzeug-kontrollierten Studie mit ähnlichem Design wurde in 192 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis durchgeführt. Aktuell wurde Kortikosteroid Medikamente auf 14,2 verwendet 0,001). Insgesamt 50,0% der mit Elidel behandelten Patienten verspürte keine Flare im Vergleich zu 24,0% der Patienten in der Kontrollgruppe randomisiert. Eine einjährige Doppelblind-Studie bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wurde durchgeführt, Elidel auf 0,1% Triamcinolonacetonid Creme (für Rumpf und Extremitäten) plus 1% Hydrokortisonazetat Creme (für Gesicht, Hals und Intertrigines) zu vergleichen. Sowohl Elidel und topische Kortikosteroide wurden ohne Einschränkungen verwendet werden. Die Hälfte der Patienten in der Kontrollgruppe erhielten topische Kortikosteroide für mehr als 95% der Studientage. Elidel war weniger wirksam als 0,1% Triamcinolonacetonid Creme (für Rumpf und Extremitäten) plus 1% Hydrokortisonazetat Creme (für Gesicht, Hals und Intertrigines) in der Langzeitbehandlung (52 Wochen) von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Die langfristigen kontrollierten klinischen Studien waren 1 Jahr in der Dauer. Es gibt klinische Daten bei pädiatrischen Patienten für bis zu 24 Monate. Die Häufigkeit der Anwendung von mehr als zweimal täglich wurde nicht untersucht. Verträglichkeits Studien zeigten, dass Elidel nicht Kontakt sensibilisierende gezeigt, phototoxische oder photosensibilisierende Potential, noch haben sie keine kumulative Reizung zeigen. Das atrophogenen Potenzial von Elidel bei Menschen wurde im Vergleich zu mittel - und hochpotenten topischen Steroiden (Betamethason-17-valerat 0,1% Creme, Triamcinolonacetonid 0,1% Creme) und Vehikel in sechzehn gesunden Probanden 4 Wochen lang behandelt getestet. Beide topische Kortikosteroide eine signifikante Reduktion der Hautdicke durch Echographie gemessene induzierte im Vergleich zu Elidel und Fahrzeug, das keine Verringerung der Hautdicke induzierte. Ergebnisse einschlägiger Studien bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen sind oben in dem Abschnitt 5.1. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Daten bei Tieren Die Bioverfügbarkeit von Pimecrolimus in Minischweinen nach einer einzigen dermale Dosis (für 22h unter semi-Okklusion verwendet) betrug 0,03%. Die Menge an Wirkstoff-bezogenem Material in der Haut an der Applikationsstelle (fast ausschließlich unverändert Pimecrolimus) blieb praktisch konstant für 10 Tage. Die Absorption bei Erwachsenen Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde bei 12 Erwachsenen mit atopischer Dermatitis untersucht, die für 3 Wochen mit Elidel zweimal täglich behandelt wurden. Der betroffene Körperoberfläche (BSA) lag im Bereich von 15 bis 59%. 77,5% von Pimecrolimus Blutkonzentrationen lagen unter 0,5 ng / ml und 99,8% der gesamten Proben unter 1 ng / ml waren. Die höchste Pimecrolimus Blutkonzentration betrug 1,4 ng / ml bei einem Patienten. In 40 erwachsenen Patienten für bis zu 1 Jahr mit Elidel behandelt, mit 14-62% ihrer BSA zu Beginn der Studie betroffen, 98% von Pimecrolimus Blutkonzentrationen lagen unter 0,5 ng / ml. Eine maximale Blutkonzentration von 0,8 ng / ml wurde in nur 2 Patienten in Woche 6 der Behandlung gemessen. Es gab keinen Anstieg der Blutkonzentration über der Zeit in jedem Patienten während der 12 Behandlungsmonate. In 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei der AUC-Werte quantifiziert werden konnte, lag die AUC (0-12) - Werte von 2,5 bis 11,4 ng h / ml. Die Absorption bei Kindern Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an 58 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 14 Jahren untersucht. Der betroffene BSA reichte von 10 bis 92%. Diese Kinder wurden für 3 Wochen mit Elidel zweimal täglich behandelt und fünf von ihnen wurden für bis zu 1 Jahr auf einer Basis behandelt. Pimecrolimus Blutkonzentrationen waren durchweg niedrig unabhängig vom Ausmaß der Läsionen der Therapie behandelt oder Dauer. Sie waren in einem ähnlichen Bereich wie bei erwachsenen Patienten gemessen. Rund 60% der Pimecrolimus Blutkonzentrationen lagen unter 0,5 ng / ml und 97% aller Proben unter 2 ng / ml waren. Die höchsten Konzentrationen im Blut gemessen in 2 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 Monaten bis 14 Jahren gab 2,0 ng / ml. Bei Säuglingen (im Alter von 3 bis 23 Monate), die höchste bei einem Patienten gemessenen Blutkonzentration betrug 2,6 ng / ml. In den 5 1 Jahr lang behandelt Kinder, waren Blutkonzentrationen konstant niedrig (maximale Blutkonzentration betrug 1,94 ng / ml in 1 Patient). Es gab keinen Anstieg der Blutkonzentration über der Zeit in jedem Patienten während der 12 Behandlungsmonate. In 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2-14 Jahren, AUC (0-12) lag im Bereich von 5,4 bis 18,8 ng h / ml. AUC Bereiche bei Patienten mit 40% BSA beobachtet. Die maximale Körperoberfläche behandelt wurden, 92% in Studien zur klinischen Pharmakologie und bis zu 100% in Phase-III-Studien. Im Einklang mit seiner Haut Selektivität, nach der topischen Anwendung von Pimecrolimus Blutspiegel sind sehr gering. Daher Metabolismus von Pimecrolimus nach topischer Anwendung konnte nicht ermittelt werden. In-vitro-Plasmaproteinbindung Studien gezeigt, dass 99,6% von Pimecrolimus im Plasma an Proteine gebunden ist. Der Hauptanteil von Pimecrolimus im Plasma wird an verschiedene Lipoproteine gebunden. Nach einmaliger oraler Verabreichung von radiomarkiertem Pimecrolimus bei gesunden Probanden war unverändert Pimecrolimus die wichtigsten Wirkstoff bezogene Komponente im Blut und es gab zahlreiche Nebenmetaboliten mittlerer Polarität, die Produkte von O-Demethylierungen und Sauerstoffversorgung zu sein schien. Kein Metabolismus von Pimecrolimus wurde in der menschlichen Haut in vitro beobachtet. Wirkstoff bezogene Radioaktivität ausgeschieden wurde hauptsächlich über den Kot (78,4%) und nur ein kleiner Bruchteil (2,5%) im Urin. Die Wiederfindungsrate von Radioaktivität lag bei 80,9%. Übergeordnetes Verbindung wurde nicht im Urin und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch unverändert Pimecrolimus. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Herkömmliche Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität oralen Verabreichung mit Wirkungen bei Expositionen ausreichend über denen im Menschen zu vernachlässigen klinische Bedeutung zu sein. Pimecrolimus hatte keine genotoxisch, antigen, phototoxische, photoallergenic oder photokarzinogen Potenzial. Die dermale Anwendung geschieht in embryonale / fetale Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen und in Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane und veränderte Sexualhormon Funktionen wurden bei männlichen und weiblichen Ratten in Studien zur chronischen Toxizität nach oraler Verabreichung von 10 mg oder 40 mg / kg / Tag (= 20 bis 60-fache der maximalen menschlichen Exposition nach dermaler Applikation) zu sehen. Dies wird durch die Ergebnisse der Fertilitätsstudie wider. Die No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für die weibliche Fruchtbarkeit betrug 10 mg / kg / Tag (= 20-fache der maximalen menschlichen Exposition nach dermaler Applikation). In der mündlichen embryo Studie an Kaninchen, eine höhere Resorptionsrate mit mütterlicher Toxizität wurde bei 20 mg / kg / Tag beobachtet (= 7-fache der maximalen menschlichen Exposition nach dermaler Applikation); die mittlere Anzahl der lebenden Föten war nicht betroffen. Dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Lymphomen wurden bei allen Dosen in einer 39 Wochen monkey orale Toxizitätsstudie beobachtet. Anzeichen einer Erholung und / oder zumindest teilweise Reversibilität der Wirkungen wurden nach Beendigung der Dosierungen in wenigen Tieren festgestellt. Das Fehlen einer NOAEL ableiten schließt eine Beurteilung der Sicherheitsspanne zwischen einer nicht krebserregend Konzentration in Affen und Exposition bei Patienten. Die systemische Exposition bei LOAEL von 15 mg / kg / Tag betrug 31 mal die höchste in einem Menschen (pädiatrische Patienten) beobachtet maximale Exposition. Das Risiko für den Menschen nicht vollständig mit der langfristige Anwendung von Pimecrolimus-Creme ist nicht bekannt, wie das Potenzial für lokale Immunsuppression ausgeschlossen werden. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Mittelkettigen Triglyceriden
